» مقالات انگلیسی » Infant cynomolgus monkeys exposed to denosumab in utero exhibit an osteoclast-poor osteopetrotic-like skeletal phenotype at birth and in the early postnatal period

Infant cynomolgus monkeys exposed to denosumab in utero exhibit an osteoclast-poor osteopetrotic-like skeletal phenotype at birth and in the early postnatal period



شناسه مقاله
10.1016/j.bone.2014.04.002
دریافت مقاله

انگلیسی

Title: Infant cynomolgus monkeys exposed to denosumab in utero exhibit an osteoclast-poor osteopetrotic-like skeletal phenotype at birth and in the early postnatal period

Authors: Rogely W. Boyce and Aurore Varela and Luc Chouinard and Jeanine L. Bussiere and Gary J. Chellman and Michael S. Ominsky and Ian T. Pyrah

Journal: Bone

Year: 2014

Abstract:

Abstract {RANKL} is a key regulator of bone resorption and osteoclastogenesis. Denosumab is a fully human IgG2 monoclonal antibody that inhibits bone resorption by binding and inhibiting the activity of RANKL. To determine the effects of denosumab on pre- and postnatal skeletal growth and development, subcutaneous injections of 0 (control) or 50 mg/kg/month denosumab were given to pregnant cynomolgus monkeys from approximately gestation day (GD) 20 until parturition (up to 6 doses). For up to 6 months postpartum (birth day [BD] 180/181), evaluation of the infants included skeletal radiographs, bone biomarkers, and oral examinations for assessment of tooth eruption. Infant bones were collected at necropsy for densitometry, biomechanical testing, and histopathologic evaluation from control and denosumab-exposed infants on {BD1} (or within 2 weeks of birth) and BD181, and from infants that died or were euthanized moribund from {BD5} to BD69. In all denosumab-exposed infants, biomarkers of bone resorption and formation were markedly decreased at {BD1} and {BD14} and slightly greater at {BD91} vs control, then similar to control values by BD181. Spontaneous long bone fractures were detected clinically or radiographically in 4 denosumab-exposed infants at {BD28} and BD60, with evidence of radiographic healing at ≥ BD60. In {BD1} infants exposed to denosumab in utero, radiographic evaluations of the skeleton revealed decreased long bone length; a generalized increased radio-opacity of the axial and appendicular skeleton and bones at the base of the skull with decreased or absent marrow cavities, widened growth plates, flared/club-shaped metaphysis, altered jaw/skull shape, and reduced jaw length; and delayed development of secondary ossification centers. Densitometric evaluations in these infants demonstrated a marked increase in bone mineral density at trabecular sites, but cortical bone mineral density was decreased. Histologically, long bone cortices were attenuated and there was an absence of osteoclasts. Bones with active endochondral ossification consisted largely of a dense network of retained primary spongiosa with reduced marrow space consistent with an osteopetrotic phenotype. A minimal increase in growth plate thickness largely due to the expansion of the hypertrophic zone was present. Retained woven bone was observed in bones formed by intramembranous ossification, consistent with absence of bone remodeling. These changes in bone tissue composition and geometry were reflected in reduced biomechanical strength and material properties of bones from denosumab-exposed infants. Material property changes were characterized by increased tissue brittleness reflected in reductions in calculated material toughness at the femur diaphysis and lack of correlation between energy and bone mass at the vertebra; these changes were likely the basis for the increased skeletal fragility (fractures). Although tooth eruption was not impaired in denosumab-exposed infants, the reduced growth and increased bone density of the mandible resulted in dental abnormalities consisting of tooth malalignment and dental dysplasia. Radiographic changes at {BD1} persisted at BD28, with evidence of resumption of bone resorption and remodeling observed in most infants at {BD60} and/or BD90. In 2 infants euthanized on {BD60} and BD69, there was histologic and radiographic evidence of subphyseal/metaphyseal bone resorption accompanied by multiple foci of ossification in growth plates that were markedly increased in thickness. In infants necropsied at BD181, where systemic exposure to denosumab had been below limits of quantitation for approximately 3 months, there was largely full recovery from all bone-related changes observed earlier postpartum, including tissue brittleness. Persistent changes included dental dysplasia, decreased bone length, reduced cortical thickness, and decreased peak load and ultimate strength at the femur diaphysis. In conclusion, the skeletal and secondary dental effects observed in infant monkeys exposed in utero to denosumab are consistent with the anticipated pharmacological activity of denosumab as a monoclonal antibody against {RANKL} and inhibitor of osteoclastogenesis. The resulting inhibition of resorption impaired both bone modeling and remodeling during skeletal development and growth. The skeletal phenotype of these infant monkeys resembles human infants with osteoclast-poor osteopetrosis due to inactivating mutations of {RANK} or RANKL.

Keywords: Denosumab, Osteopetrosis, Pre-postnatal toxicity, Brittle bone

ترجمه فارسی
این متن به صورت خودکار و توسط موتور مترجم ترجمه شده است. برای سفارش ترجمه دقیق به قسمت 'سفارش ترجمه' مراجعه کنید

عنوان: میمون cynomolgus نوزاد در رحم مادر به دنوزوماب در معرض نمایشگاه osteopetrotic مانند فنوتیپ اسکلتی استئوکلاست فقیر در هنگام تولد و در دوره پس از زایمان زودرس

نویسندگان: Rogely W. Boyce and Aurore Varela and Luc Chouinard and Jeanine L. Bussiere and Gary J. Chellman and Michael S. Ominsky and Ian T. Pyrah

ژورنال: Bone

سال: ۲۰۱۴

چکیده:
چکیده {RANKL} کلید تنظیم بازجذب استخوان و osteoclastogenesis دنوزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال IgG2 به طور کامل انسان که مانع از تحلیل استخوان با اتصال و مهار فعالیت RANKL به منظور بررسی اثر دنوزوماب بر رشد اسکلتی قبل و بعد از تولد و توسعه، زیر جلدی است تزریق ۰ (شاهد) و یا ۵۰ میلی گرم / کیلوگرم / ماه دنوزوماب به میمون باردار cynomolgus از روز حدود بارداری (GD) 20 تا زایمان (تا ۶ دوز) تا ۶ ماه پس از زایمان (روز تولد داده شد BD 180 / 181)، ارزیابی از نوزادان شامل رادیوگرافی استخوان، نشانگرهای زیستی استخوان و امتحانات شفاهی برای ارزیابی دندان استخوان نوزاد در کالبد گشایی برای سنجش تراکم، تست بیومکانیکی جمع آوری شده و بررسی هیستوپاتولوژیک از کنترل و دنوزوماب در معرض نوزادان در {BD1} (یا در عرض ۲ هفته از تولد) و BD181، و از نوزادان که مرده یا در حال مرگ از {BD5} به BD69 معدوم شد در تمام نوزادان-دنوزوماب در معرض، بیومارکرهای بازجذب و تشکیل استخوان قابل توجهی در {BD1} کاهش یافت و {BD14} و کمی بیشتر در {BD91} در مقابل کنترل، پس شبیه به کنترل مقادیر BD181 شکستگی خود به خودی بالینی یا رادیوگرافی در ۴ نوزادان دنوزوماب در معرض در {BD28} و BD60 تشخیص داده شد، با شواهد شفا رادیوگرافی در ≥ BD60 در {BD1} نوزادان در معرض دنوزوماب در دوران جنینی، ارزیابی رادیوگرافی از اسکلت نشان داد کاهش طول استخوان بلند؛ تعمیم افزایش رادیویی کدورت از محوری و زائده اسکلت و استخوان در قاعده جمجمه با حفره های مغز کاهش یا وجود ندارد، گسترده تر صفحات رشد، گشاد / متافیز باشگاه شکل، فک تغییر / شکل جمجمه و کاهش طول فک؛ و تاخیر در توسعه مراکز استخوان سازی ثانویهارزیابی تراکم در این نوزادان نشان داد افزایش قابل توجهی در تراکم مواد معدنی استخوان در سایت های ترابکولار، اما تراکم مواد معدنی استخوان کاهش یافت بافت شناسی، قشر استخوان بلند ضعیف بودند و فقدان استئوکلاست استخوان با استخوان endochondral فعال وجود دارد تا حد زیادی از یک شبکه متراکم از شامل spongiosa اولیه با فضای مغز استخوان کاهش سازگار با یک فنوتیپ osteopetrotic افزایش حداقل ضخامت صفحه رشد تا حد زیادی به گسترش منطقه هیپرتروفیک به علت حاضر انباشته استخوان بافته شده در استخوان تشکیل شده توسط استخوان intramembranous مشاهده شد، سازگار با فقدان بازسازی استخوان این تغییرات حفظ در استخوانی، ترکیب بافت و هندسه در کاهش استحکام و مواد خواص بیومکانیکی استخوان از نوزادان دنوزوماب در معرض تغییرات خواص مواد با افزایش شکنندگی بافت مشخص شد منعکس شد در کاهش چقرمگی مواد محاسبه شده در دیافیز استخوان ران و عدم ارتباط بین انرژی و استخوان منعکس جمعی در مهره؛ به احتمال زیاد این تغییرات بود که پایه و اساس شکنندگی اسکلتی افزایش (شکستگی) اگر چه دندان در نوزادان دنوزوماب در معرض اختلال نیست، کاهش رشد و افزایش تراکم استخوان فک پایین در اختلالات دندان شامل malalignment دندان و تغییرات رادیوگرافیک دیسپلازی دندان در {BD1} ادامه در BD28، با شواهدی از سرگیری تحلیل استخوان و بازسازی در نوزادان در {BD60} و / یا BD90 مشاهده در ۲ نوزاد معدوم در {BD60} و BD69، بود بافت شناسی و شواهد رادیوگرافیک subphyseal / متافیز استخوان وجود دارد تحلیل همراه با کانونهای متعدد استخوان سازی در صفحات رشد که به طور قابل توجهی در افزایش ضخامت شدنددر نوزادان necropsied در BD181، که در آن قرار گرفتن در معرض سیستمیک به دنوزوماب زیر محدودیت سنجش برای تقریبا ۳ ماه شده بود، بود بهبود تا حد زیادی کامل از تمام تغییرات وابسته به استخوانی مشاهده پس از زایمان قبل از آن، از جمله تغییرات مداوم شکنندگی بافت شامل دیسپلازی دندان وجود دارد، کاهش طول استخوان، کاهش ضخامت قشر مغز، و در دیافیز استخوان ران در نتیجه کاهش پیک بار و مقاومت نهایی، اثرات دندان اسکلتی و ثانویه مشاهده شده در میمون نوزاد در معرض در دوران جنینی به دنوزوماب سازگار با فعالیت دارویی پیش بینی دنوزوماب به عنوان یک آنتی بادی مونوکلونال در برابر {RANKL} هستند و مهار osteoclastogenesis مهار حاصل از تحلیل هر دو ساخت استخوان و بازسازی اختلال در طول توسعه اسکلتی و رشد فنوتیپ اسکلتی از این میمون نوزاد شبیه نوزاد انسان با استئوپتروز استئوکلاست فقیر با توجه به غیر فعال جهش از {} ​​یا رتبه RANKL
کلمات کلیدی:   دنوزوماب، استئوپتروز، سمیت پیش پس از تولد، شکنندگی استخوان

سفارش ترجمه

سفارش ترجمه

توانایی ترجمه

توانایی ترجمه

  • فیلد های زیر را به عنوان نمونه کار ترجمه کنید. دقت کنید که کیفیت ترجمه در انتخاب شما به عنوان مترجم این مقاله موثر است.


دریافت مقاله